他汀類藥物與心肌缺血再灌注損傷
一些大的臨床試驗已證實他汀類藥物可以降低心血管疾病的發病率和死亡率，而且對血脂正常的心血管病患的心臟也有保護作用，在冠心病的一級和二級預防中發揮著非常重要的作用。隨著更進一步的研究發現，臨床獲益于其對內皮細胞功能、斑塊穩定性、炎癥反應以及血栓形成等的影響。近幾年來，隨著冠狀動脈溶栓術、冠狀動脈旁路搭橋術(CABG)、冠狀動脈介入治療(PCI)等技術在臨床上的廣泛應用，使心肌梗死的治療進入了再灌注時期。然而再灌注對拯救心肌的同時，還可以引起心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury)。該現象已越來越引起人們的重視，相應地探索防治再灌注損傷的藥物也成為研究的熱點。鑒于他汀類藥物的多種治療機制，使其在心肌缺血再灌注損傷防治中的作用漸受關注。本文就此內容作如下綜述。
1 對內皮功能的影響
近十幾年來，心血管領域的最大進展之一是證明了血管內皮在調節心臟循環功能中所起的重要作用，提示內皮功能異常與心肌缺血再灌注的發生發展有著密切關系。造成內皮功能失調的主要因素為內皮細胞產生的內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的穩定性下降。新近的一些實驗性的研究證明，他汀類藥物能迅速(幾小時內)上調eNOS的活性，改善eNOS表達的穩定性，使內皮細胞產生的NO增多，并通過增加NO的生物利用度來改善內皮功能。NO在血管中以微量而持續的形式從內皮細胞中釋放，對維持心血管系統恒定的舒張狀態、調節冠狀動脈基礎張力及維持心肌血流灌注等有重要的意義。同時，NO還是內源性黏附分子表達的抑制劑，從而也可以影響活化的中性粒細胞的滲出與黏附。因此，由eNOS催化的NO合成途徑是一條高度潛在的抗炎途徑。他汀類藥物能上調eNOS的表達，可能是通過對Geranylgeranyl磷酸酶抑制的繼發作用。Geranylgeranyl磷酸酶允許另一個小型的G蛋白Rho結合到細胞膜上，后者激活后發出信號，使eNOS的mRNA的穩定性降低，導致eNOS的產生減少。Bulhak等[1]在大鼠缺血再灌注模型中證實單獨應用羅伐他汀能有效縮小心肌梗死的面積，當與 GGPP(geranylgeranyl pyrophosphate)合用時可抵消該保護作用。另外，Jones等[2]研究在缺血再灌注18 h前分別給予小鼠不同劑量的羅伐他汀，結果表面短期應用可以增加心肌eNOS mRNA的表達和NO的合成，并可縮小大約40%的心肌梗死面積。但羅伐他汀對eNOS缺失小鼠的心肌梗死面積卻沒有影響。Di Napoli等[3]在應用3周羅伐他汀預處理后建立的離體大鼠心肌缺血再灌注模型中，檢測冠脈流出液中肌酸磷酸激酶和亞硝酸鹽的含量及eNOS、誘導型 NOS(iNOS)的表達。結果同樣表明羅伐他汀可增加eNOS mRNA的表達及蛋白質的含量而相應地減少iNOS mRNA的表達及蛋白質的含量，明顯減輕心臟的損傷。當加用NOS抑制劑N?硝基?L?精氨酸(L?NAME)時則可降低對心臟的保護作用。Bulhak 等[4]還發現一定劑量的羅伐他汀可在不影響NOS表達的情況下，通過對NO活性的影響對豬的缺血再灌注心肌起到保護作用。隨著更深入的研究，Wolfrum等[5]對大鼠在體心臟進行缺血再灌注處理，發現辛伐他汀可通過增強心肌PI3?激酶/Akt途徑的活性和AktSer473、 eNOS Ser1177的磷酸化在eNOS活化的初期發揮作用，能較迅速地減輕缺血再灌注損傷。Di Napoli等[6]在離體大鼠心肌缺血再灌注模型中應用辛伐他汀進行預處理，發現其可通過轉錄后機制誘導eNOS mRNA的表達、抑制iNOS在缺血后的過度表達并減少心肌細胞的凋亡對缺血再灌注心肌起保護作用。通過綜上多項研究表明，他汀類藥物對NO、NOS系統的影響在其對心肌缺血再灌注損傷的保護作用中占據著主要地位，其它保護作用主要也依賴于該作用的存在。
2 對中性粒細胞介導的心肌損傷的影響
中性粒細胞(PMNs)在心肌缺血再灌注后的炎癥反應中扮演著重要的角色。隨著再灌注進行，大量活化的PMNs聚集在心肌微血管內并浸潤到心肌組織中，通過釋放炎性細胞因子、氧自由基等物質引起心肌損傷。實驗證實去除PMNs和抑制PMNs的活性可縮小缺血再灌注模型的梗死面積。大量的研究也證明缺血再灌注損傷時，他汀類藥物可通過減少細胞因子、趨化因子的釋放、細胞黏附分子的表達及PMNs的聚集發揮其抗炎作用[7]。Lefer等[8]通過研究辛伐他汀在PMNs灌注的大鼠缺血再灌注心臟損傷模型中的作用，發現辛伐他汀組的冠脈流量、左室發展壓(LVDP)、左室內壓最大升降速度率(±dp/dtmax)等均顯著提高。進一步研究發現辛伐他汀還可明顯減少黏附分子P?選擇素的表達和抑制CD18的上調，對其參與的再灌注炎癥反應的相關環節進行干預，不同程度地減輕缺血再灌注對冠脈及心肌的損害。另有研究表明[9]，心肌缺血再灌注損傷后ICAM?1基因缺陷鼠心肌細胞的損傷程度和梗死面積顯著小于野生鼠。應用ICAM?1單克隆抗體輸注可以減少再灌注后的心肌損傷和心肌梗死面積[10]，也間接證明黏附分子參與了再灌注時的損傷過程。國內陳莉等[11]在兔心肌缺血再灌注前短時間內一次性應用氟伐他汀，證實其保護作用機制與抑制ICAM?1的釋放及相應的炎癥反應有關。秦晉梅等[12]也得出同樣結論。另外Scalia等[13]發現短期內應用辛伐他汀并不能降低喂食高脂飼料的Apo E基因敲除小鼠的血高膽固醇水平，但能減輕白細胞的滾動、黏附等從而減少缺血再灌注損傷引起的心肌細胞的壞死。Tiefenbacher等[14]研究報道，在大鼠缺血再灌注前20 min經靜脈注入氟伐他汀可減少再灌注后期收縮期室壁增厚率的下降和心肌血流灌注的下降，同時還可減少心肌梗死的面積。此外，氟伐他汀還可明顯降低由 PMNs釋放的髓過氧化物酶(MPO)的活性并增加作為NO第二信使的cGMP的水平。而當氟伐他汀與NOS抑制劑L?MAME合用時，這些作用可以被完全取消。因此他們推測，氟伐他汀的保護作用至少部分與抑制PMNs的活化和滲出有關，從而可減輕炎癥反應和內皮細胞的損傷。
3 對前列腺素系統的影響
已知前列環素(PGI2)和血栓素(TXA2)是參與心肌缺血再灌注損傷的一對重要的化合物。TXA2參與心肌的損傷過程，而PGI2則對心肌缺血再灌注損傷有較好的保護作用。PGI2能降低血小板的聚集，增加冠脈血流量，改善心肌供氧。另外，PGI2還可以抑制PMNs的激活，減少氧自由基的生成[15]。有實驗證實，在心肌缺氧期間PGI2的產生明顯增多，但復氧后不再增加。另有研究表明[16]，PGE1能抑制PMNs的活性而增加超氧化物歧化酶的活性，減輕過氧化反應，保護內皮細胞的完整性，減少內皮素的生存，保持PGI2?TXA2的平衡。Birnbaum等[17]預先分別給予4組SD 大鼠阿托伐他汀、伐地考昔(選擇性環氧化酶?2抑制劑)、阿托伐他汀合用伐地考昔及生理鹽水，3 d后建立心肌缺血再灌注模型。研究發現阿托伐他汀的預處理可顯著縮小大鼠心肌梗死的面積并可增加缺血再灌注后心肌細胞中環氧化酶?2(COX?2)、 PGE2、6?酮?PGF1a、胞液型磷酯酶A2(cPLA2)、PGI2合成酶等的含量。當與伐地考昔合用時則可抑制這些作用。已知COX?2是一種限速酶，屬于前列腺素合成酶類，能催化花生四酸轉化為PGH2。PGH2進一步生成PGE2、PGI2等，而6?酮?PGF1a又為PGE2、PGI2的較穩定的代謝產物，進而由這些因子發揮抗頓抑、縮小心肌梗死面積等作用。可見前列腺素系統也可介導他汀類藥物對心肌缺血再灌注損傷的保護作用。
4 對心律失常及鉀通道的影響
心律失常在心肌缺血再灌注時較為常見，并能加重缺血再灌注對心肌的損傷，其中以再灌注心律失常尤為顯著。心肌缺血再灌注后室性快速性心律失常的發生與損傷后的死亡率密切相關。Chen等[18]在大鼠缺血再灌注心律失常的模型中分別應用普伐他汀和氟伐他汀預處理22 d，發現在服用22 d普伐他汀后可顯著減少缺血導致的室性心動過速和再灌注導致的致命性室顫的發生率，而服用22 d氟伐他汀和僅于建模前服用一次普伐他汀則對這些心律失常沒有顯著的影響。實驗各組之間在血壓、心率、QT間期和血膽固醇含量等方面無明顯差異。心肌缺血再灌注損傷可通過多種機制引發心律失常，目前認為與細胞膜的損傷、細胞膜上離子通道性質的改變及細胞內鈣超載等有關，而K+?ATP通道被認為與再灌注心律失常密切相關[19]。早期再灌注階段K+?ATP通道的持續開放激活對心功能的持續完全恢復和心電的穩定起著至關重要的作用。通道的持續開放能通過增加鉀外流動作電位時程縮短以降低心律失常的發生率;并能作用于L型鈣通道，減少鈣內流而減輕心肌細胞內的鈣超負荷，保護線粒體的功能，加速呼吸鏈的電子傳遞及氧化磷酸化的形成，有利于ATP的生成，進而減輕心肌缺血再灌注損傷[20]。Tavackoli等[21]對大鼠的心臟進行缺血再灌注處理，應用辛伐他汀后心肌梗死的面積可明顯減小，而靜脈加用優降糖(非選擇性ATP敏感性鉀通道阻滯劑)后則消除了辛伐他汀的保護作用。這表明辛伐他汀對心臟的保護作用部分是通過ATP敏感性鉀通道介導的。
5 結語
目前對他汀類藥物防治心肌缺血再灌注損傷的研究已取得了一定的進展，證實其具有不同時段、不同機制的不依賴于降脂作用的保護作用，這些保護作用都不是孤立的，它們之間互為因果關系，與整個缺血再灌注損傷的過程相對應。盡管確切機制還有待于進一步闡明，但隨著對他汀類藥物研究的不斷深入，其作為抗心肌缺血再灌注損傷的藥物必將具有更為廣闊的應用前景。
【參考文獻】
[1] Bulhak A,Sjoquist PO,Pernow J.Rosuvastatin protects the myocardium against ischemia?reperfusion injury via inhibition of GGPP synthesis[J].Cardiovasc J S Afr,2004,15(4 Suppl 1):S11.
[2] Jones SP,Gibson MF,Rimmer DM 3rd,et al.Direct vascular and cardioprotective effects of rosuvastatin,a new HMG?CoA reductase inhibitor[J].Jam Coll Cardiol,2002,40(6):1172.
[3] Di Napoli P,Taccadi AA,Grilli A,et al.Chronic treatment with rosuvastatin modulates nitric oxide synthase expression and reduces ischemia?reperfusion injury in rat hearts[J].Cardiovasc Res,2005,66(3):462.
[4] Bulhak AA,Gourine AV,Gonon AT,et al.Oral pre?treatment with rosuvastatin protects porcine myocardium from ischemia/reperfusion injury via a mechanism related to nitric oxide but not to serum cholesterol level[J].Acta Physiol Scand,2005,183(2):151.
[5] Wolfrum S,Dendorfer A,Schutt M,et al.Simvastatin acutely reduces myocardial reperfusion injury in vivo by activating the phosphatidylinositide 3?Kinase/Akt pathway[J].J Cardiovasc Pharmacol,2004,44(3):348.
[6] Di Napoli P,Maggi A,Spina R,et al.Simvastatin and ischemia?reperfusion damage:its effects on apoptotic myocyte death and on the endothelial expression of nitric?oxide synthetase in an experimental model of the isolated rat heart[J].Cardiologia,1999,44(1):69.
[7] Scalia R.Statins and the response to myocardial injury[J].Cardiovascular Drugs,2005,5(3):163.
[8] Lefer AM,Campbell B,Shin YK,et al.Simvastatin preserves the ischemic?reperfused myocardium in normocholesterolemic rat hearts[J].Circulation,1999,100(2):178.
[9] Metzler B,Mair J,Lercher A,et al.Mouse model of myocardial remodelling after ischemia:role of intercellular adhesion molecule?1[J].Cardiovasc Res,2001,49(2):399.
[10] Hartman JC,Anderson DC,Wiltse AL,et al.Protection of ischemic/reperfused canine myocardium by CL18/6,a monoclonal antibody to adhesion molecule ICAM?1[J].Cardiovasc Res,1995,30(1):47.
[11] 陳莉，楊波，李建軍，等.氟伐他汀對缺血再灌注損傷兔心肌細胞間黏附分子的影響[J].微循環學雜志，2005，15(2):18.
[12] 秦晉梅，楊波，李建軍，等.氟伐他汀對高脂血癥兔缺血再灌注損傷心肌局部細胞間粘附分子?1的影響[J].中國臨床藥理學與治療學，2004，9(11)：1281.
[13] Scalia R,Gooszen ME,Jones SP,et al.Simvastatin exerts both anti?inflammatory and cardioprotective effects in apolipoprotein E?deficient mice[J].Circulation,2001,103(21):2598.
[14] Tiefenbacher CP,Kapitza J,Dietaz V,et al.Reduction of myocardial infarct size by fluvastatin[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003,285(1):59.
[15] 楊彥玲，劉運德.抗心肌缺血再灌注損傷藥物的研究進展[J].心血管病學進展，2003，24(2)：121.
[16] 吳金義，王玲燕，周方均，等.前列腺素E1對心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J].中國危重急救醫學，1998，10(7)：394.
[17] Birnbaum Y,Ye Y,Rosanio S,et al.Prostaglandins mediate the cardioprotective effects of atorvastatin against ischemia?reperfusion injury[J].Cardiovasc Res,2005,65(2):296.
[18] Chen J,Nagasawa Y,Zhu BM,et al.Pravastatin prevents arrhythmias induced by coronary artery ischemia/reperfusion in anesthetized normocholesterolemic rats[J].J Pharmacol Sci,2003,93(1):87.
[19] Light PE.Cardiac K+?ATP channel and ischemic preconditioning:current perspectives[J].Can J Cardiol,1999,15:1123?1130.
[20] 王建春，王曙霞.一氧化氮與心肌缺血預適應[J].心血管病學進展，2003，24(4)：291.
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