中藥化學(xué)研究思路與方法的探討
【摘要】本文對(duì)中藥化學(xué)研究現(xiàn)狀進(jìn)行了簡單的介紹，指出了中藥化學(xué)研究中出現(xiàn)的問題，并對(duì)中藥化學(xué)研究思路與方法進(jìn)行了探討。
【關(guān)鍵詞】中藥化學(xué) ;研究思路
中藥是我國傳統(tǒng)防治疾病的武器，中醫(yī)中藥在臨床應(yīng)用了幾千年，其療效經(jīng)過了實(shí)踐的檢驗(yàn)，并成為世界文化的一朵奇葩。但是由于生產(chǎn)工藝比較落后，質(zhì)量監(jiān)控亟待改進(jìn)，特別是中醫(yī)獨(dú)特的哲學(xué)思想使西方人難以理解，成為中醫(yī)藥在全世界進(jìn)一步推廣發(fā)展的嚴(yán)重障礙。另一方面隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的日新月異和人們對(duì)生活與健康水平要求的不斷提高，在以科學(xué)技術(shù)和知識(shí)經(jīng)濟(jì)為主體的21世紀(jì)，要使我國的傳統(tǒng)中藥以治療藥物的身份堂堂正正地進(jìn)入國際醫(yī)藥的主流市場(chǎng)，加強(qiáng)中藥的基礎(chǔ)性研究，加速中藥的現(xiàn)代化迫在眉睫。由此國家科技部倡導(dǎo)了“中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)行動(dòng)”。而中藥化學(xué)正是中藥現(xiàn)代化的基礎(chǔ)和前提，如何研究中藥化學(xué)，是我們每個(gè)中藥工作者都認(rèn)真思考的問題。
1中藥化學(xué)研究現(xiàn)狀
近幾十年來，中藥在化學(xué)成分研究方面取得了長足的進(jìn)展，已對(duì)500余種常用中藥進(jìn)行過系統(tǒng)的化學(xué)成分研究，發(fā)現(xiàn)了近萬余種化合物[1]，其中活性成分600余個(gè)，大多數(shù)為生物堿、黃酮、類等低極性的化學(xué)成分。從中開發(fā)出了40多種一類新藥[2]，如青蒿素、人參皂苷Rg3、川楝素等。近年來對(duì)極性較大的成分和水溶性成分如皂甙、鞣質(zhì)、多糖等也進(jìn)行了研究。但由于缺乏合適的藥理篩選模型，加上未能按生物活性導(dǎo)向進(jìn)行分離，致使絕大多數(shù)中藥和復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚未闡明，因此對(duì)單味中藥和復(fù)方有效成分的研究還未取得真正突破性的進(jìn)展。
2目前在中藥化學(xué)的研究中還存在以下幾個(gè)問題
2.1選題太偏:一部分科研工作者為了避免與他人重復(fù)，選擇一些極不常見的甚至根本就沒有藥用價(jià)值的植物進(jìn)行研究，研究成果可能會(huì)有新的發(fā)現(xiàn)，但大多數(shù)毫無價(jià)值，至少在醫(yī)藥學(xué)上沒有價(jià)值。中醫(yī)藥是經(jīng)過幾千年實(shí)踐檢驗(yàn)的成果，有療效的藥材才會(huì)流傳下來，療效不確切的、無用的藥材必然會(huì)被淘汰，想從不常用植物中尋找新藥，筆者認(rèn)為是走彎路。
2.2研究目的不明確:中藥化學(xué)研究的目的是為中醫(yī)藥服務(wù)的，而很大一部分中藥化學(xué)工作者，一味的為研究化學(xué)而研究中藥化學(xué)，以發(fā)現(xiàn)新化合物為榮，以發(fā)現(xiàn)新化合物的多少來判斷科研水平的高低，而不管其是否具有藥理活性。
2.3水溶性成分的研究較少:大多數(shù)中藥在民間常用水煎方式進(jìn)行口服，然而中藥化學(xué)工作者較少注意進(jìn)行水溶性成分的研究。這主要是因?yàn)樗苄猿煞执蠖嗍且恍└叻肿映煞郑y以分離和鑒定結(jié)構(gòu)所造成的。
2.4不注重復(fù)方的研究:中藥很少以單味藥來運(yùn)用，多以復(fù)方形式在臨床配伍應(yīng)用，但是由于科研難度的較大，目前復(fù)方藥物的研究還是相對(duì)比較少見的。
2.5與藥理研究相脫節(jié):這一方面有實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)等客觀條件的限制，另一方面也有研究者自身的思想問題，部分中藥化學(xué)工作者認(rèn)為找得到找不到化學(xué)物質(zhì)是自己的事，有沒有藥理活性是藥理的事，與己無關(guān)。
3如何避免這些問題，筆者認(rèn)為要注意以下幾個(gè)方面
3.1 要充分注意利用我國豐富的中草藥資源以及臨床積累的豐富經(jīng)驗(yàn)。這是我們的一個(gè)優(yōu)勢(shì)，我們篩選新藥要比西方盲目的篩選有針對(duì)性。我們參考中醫(yī)藥理論不只是看中藥的功能主治，還要看它的煎煮服用方法、配伍應(yīng)用、采收加工炮制等，這樣可以使我們少走許多彎路。如青蒿素的發(fā)現(xiàn)就是得益于傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)的典型例子。我國自1967年起篩選治療瘧疾的中草藥三千二百多種(包括青蒿，但未成功)，均未獲滿意結(jié)果。1969年中國中醫(yī)研究院中藥研究所接受抗瘧新藥研究的任務(wù)，命屠呦呦任課題組長，她以繼承發(fā)揚(yáng)祖國醫(yī)藥學(xué)為指導(dǎo)思想，從系統(tǒng)收集整理歷代醫(yī)籍本草入手整理出一冊(cè)以640余種為主的方藥集。在此基礎(chǔ)上，以鼠瘧、猴瘧為動(dòng)物模型，篩選200多個(gè)方藥，屢經(jīng)失敗，經(jīng)用現(xiàn)代方法結(jié)合古代用藥經(jīng)驗(yàn)，特別結(jié)合東晉葛洪《肘后備急方》青蒿“青蒿一把絞汁服，可以治瘧”記載，考慮可能有溫度、酶解等影響因素問題，反復(fù)改進(jìn)提取方法，終于1971年10月發(fā)現(xiàn)青蒿的中性提取物對(duì)鼠瘧、猴瘧有100%的瘧原蟲抑制作用。經(jīng)進(jìn)一步研究分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素[3]。
3.2研究重點(diǎn)要放在中藥基礎(chǔ)理論的研究上，不要只認(rèn)準(zhǔn)新化合物這條路。對(duì)一些中藥原理方面的闡述，意義重大。如烏頭炮制解毒，何首烏炮制后降低瀉下作用等。重視中藥基礎(chǔ)理論的研究，就是要運(yùn)用傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代中藥化學(xué)研究方法，開展對(duì)中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、十八反、十九畏、七情配伍及禁忌等中藥理論研究，提示其內(nèi)在規(guī)律和科學(xué)基礎(chǔ)，從而達(dá)到對(duì)中藥基礎(chǔ)理論的科學(xué)闡述，最終構(gòu)建現(xiàn)代中藥理論體系。這也是防止中藥現(xiàn)代化向中藥西藥化方向轉(zhuǎn)化的保證。
3.3要與藥理研究工作緊密聯(lián)系。
在現(xiàn)代中藥化學(xué)的研究過程中，從藥材的提取、粗分、細(xì)分、純化到得到單體一直與藥理工作相聯(lián)系，始終對(duì)有藥理活性的部分，進(jìn)行深入研究，這樣得到活性成分的機(jī)率才會(huì)增大。否則那些含量甚微又難于分離的活性成分在分離途中極可能丟失，且丟失也難于察覺。與藥理工作緊密聯(lián)系還可以在藥材、有效部位和有效成分等不同化學(xué)層次進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，闡明中藥的作用機(jī)理。
3.4重視民族民間藥的研究。研究民族民間藥用資源是我國中藥的寶庫之一，各少數(shù)民族積累了不少天然藥物用藥經(jīng)驗(yàn)。有些民族在其長期的使用中已形成獨(dú)特的理論體系，如藏藥、蒙藥等。民間藥物靠代代口述相傳，經(jīng)過了歷史的考驗(yàn)。一般來說，民族民間藥物，療效確切，且處方較小，從中發(fā)現(xiàn)活性成分或活性部位的機(jī)率很高。3.5注重藥材中微量成分的研究。隨著提取分離及分析技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，一些過去未知的藥材中所含的微量成分被發(fā)現(xiàn)，其中不乏具有較強(qiáng)生物活性的成分，如人參和三七中的環(huán)肽，可能是一類新型活性成分。
3.6體內(nèi)活性成分的研究。中藥化學(xué)成分雖然多種多樣，但是當(dāng)作為口服藥物應(yīng)用時(shí)，只有那些能被吸收的成分才是活性成分研究的目標(biāo)。將藥材的水或醇提取物給大鼠服用后，收集血清、尿及膽汁樣品，比較投藥前后的化學(xué)物質(zhì)差別。隨后分離純化投藥之后在血清、尿及膽汁樣品中出現(xiàn)的新成分，鑒定它們的結(jié)構(gòu)，探討它們的活性，確定中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。該方法應(yīng)用于中藥復(fù)方的研究，用以明確中藥復(fù)方以何種形式進(jìn)入體內(nèi)，進(jìn)入體內(nèi)后如何變化，藥物配伍對(duì)血中成分的影響，把握中藥復(fù)方的內(nèi)在實(shí)質(zhì)。
3.7 構(gòu)效關(guān)系的研究 構(gòu)效關(guān)系的研究是以活性成分為先導(dǎo)物，合成一系列同類化合物，用適當(dāng)?shù)乃幚砟Ｐ秃Y選，分析比較活性與無活性分子的構(gòu)象差異，進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究。在本學(xué)科中這方面的研究內(nèi)容很少，基礎(chǔ)相對(duì)薄弱。近5年來僅有3項(xiàng)相關(guān)研究，即對(duì)14種新人參皂苷抗嗎啡成癮的構(gòu)效關(guān)系研究、對(duì)黃芩的抗焦慮活性成分及其構(gòu)效關(guān)系研究和對(duì)廣西5種抗癌中草藥有效化學(xué)成分及構(gòu)效關(guān)系的研究[4]。一些中醫(yī)藥工作者認(rèn)為，將中藥中提取的有效成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，已經(jīng)不再是中藥。筆者認(rèn)為，做為一項(xiàng)基礎(chǔ)研究，探討中藥活性成分的作用機(jī)理，構(gòu)效關(guān)系的研究是非常必要的。如何研究，如何保持中醫(yī)藥的特色而不備西藥化，還需進(jìn)一步的探討。
3.8加強(qiáng)對(duì)復(fù)方藥物的研究。中藥復(fù)方研究是采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法闡明中藥方劑治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用原理，對(duì)闡明中醫(yī)藥理論、將中藥方劑推向國際社會(huì)具有重要的意義。對(duì)中藥復(fù)方治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用原理依然所知甚少，中藥復(fù)方研究尚未走出一條中醫(yī)藥獨(dú)特的道路。
3.8.1中藥復(fù)方研究目前存在的問題主要是：①目前中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)研究還過多地集中在尋找與單一藥效作用相關(guān)的單體成分，對(duì)復(fù)方多成分共存狀態(tài)下的化學(xué)——藥效相關(guān)性的系統(tǒng)研究并未得到足夠的重視，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制上也多采用測(cè)定其中某一單一成分。②中藥復(fù)方的實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)研究雖然逐年增加，但絕大多數(shù)也僅限于藥效學(xué)的觀察，而且由于沒有中藥化學(xué)工作者的有效配合，方劑組成多不穩(wěn)定，藥效重現(xiàn)性較差，難以準(zhǔn)確反映復(fù)方的藥理學(xué)作用。
3.8.2對(duì)中藥復(fù)方研究的總體思路是：①將中藥復(fù)方作為一個(gè)整體進(jìn)行研究。中藥復(fù)方配伍后的化學(xué)成分并非是單味藥化學(xué)成分的簡單加和，復(fù)方在煎煮過程中有化學(xué)成分含量及種類的變化，如：柴胡和赤芍配伍后，既有成分的增溶現(xiàn)象，又有成分的減弱現(xiàn)象，同時(shí)還有新峰產(chǎn)生 [5]。顯然，將單味化學(xué)成分提純，在配伍的方法，不能反應(yīng)中藥復(fù)方的特色。②采用多指標(biāo)活性評(píng)價(jià)體系。中藥復(fù)方采用多途徑、多靶點(diǎn)、整合調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮藥效作用。中藥作用的多樣性給活性成分研究帶來了機(jī)遇的同時(shí)，也帶來了困難。因此在追蹤分離活性成分過程中，像西方那樣只用單一活性篩選體系追蹤分離得到的活性物質(zhì)很難合理說明中藥的真正作用物質(zhì)基礎(chǔ)。應(yīng)采用多指標(biāo)活性評(píng)價(jià)體系，以便盡快追蹤分離得到目標(biāo)活性成分。③在目標(biāo)活性成分為等劑量條件下進(jìn)行目標(biāo)活性成分、單一藥材及復(fù)方的藥效學(xué)對(duì)比，探討復(fù)方的組方依據(jù)及作用原理。④標(biāo)準(zhǔn)處方和標(biāo)準(zhǔn)湯劑的研究，用現(xiàn)代藥理學(xué)手段確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)湯劑的藥效。中藥復(fù)方多水煎服用，按照制定的標(biāo)準(zhǔn)工藝做成標(biāo)準(zhǔn)湯劑，采用現(xiàn)代藥理學(xué)研究方法正確表達(dá)與確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)湯劑或其凍干粉的臨床療效。此項(xiàng)工作是整個(gè)中藥研究的前提。⑤采用全成分綜合分析的方法。對(duì)中藥化學(xué)成分的研究不能脫離中醫(yī)藥理論，中藥用藥講究整體，是多組分協(xié)同作用。對(duì)復(fù)方的研究中藥復(fù)方由多味藥材組成，每種藥材均含有很多化學(xué)成分，這些成分盡管其中一些已被提取、分離和鑒定，但仍有很多是未知的化合物。因而對(duì)中藥復(fù)方除了進(jìn)行“有效成分”的研究外，還應(yīng)從全成分綜合分析的方法去認(rèn)識(shí)其作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。該法也同樣適用于單味藥的研究。
綜上所述，中藥化學(xué)要想取得突破性的進(jìn)展，還任重道遠(yuǎn)，需要我們每一位藥學(xué)工作者共同的努力，進(jìn)行多學(xué)科合作，結(jié)合中醫(yī)藥理論，引進(jìn)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，進(jìn)行長期深入持續(xù)性研究，根深葉茂，厚積薄發(fā)，為中藥現(xiàn)代化奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
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