水楊酸鈉微多孔滲透泵控釋片的研制論文
這是一篇水楊酸鈉微多孔滲透泵控釋片的研制，通過對水楊酸鈉滲透泵的研制，使藥物體外釋放接近零級動力學過程，能長時間的維持藥效，為水溶性藥物滲透泵的研制提供依據，具體內容請查看全文。
【摘要】 目的 制備水楊酸鈉浸透泵控釋片。辦法 調查各要素對藥物釋放的影響，采用平均設計優化處方中影響藥物釋放的次要要素，預測最優處方，制備水楊酸鈉浸透泵控釋片，停止體外釋放實驗。后果 最佳處方爲：酒石酸用量30 mg，DEP用量23%，PEG用量3%，包衣增重4%，3批樣品在12 h內體外釋放契合零級進程。結論 微孔膜控型水楊酸鈉浸透泵控釋片可行，可以到達設計的要求。
【關鍵詞】 微多孔浸透泵控釋片;水楊酸鈉;平均設計
浸透泵控釋片是應用浸透壓原理制成的具有零級釋放藥物特征的一種口服控釋劑型，在體內釋放藥物除平均恒定外，不受胃腸道可變要素如蠕動、pH、胃排空工夫等要素的影響，并且有適用于各種溶解性的藥物，釋藥體內外相關性好等優點，從1970年Alza公司首先開發至今曾經成爲口服控釋制劑中較理想的一種劑型[1]。
微多孔浸透泵控釋片常用的包衣技術是在包衣資料中參加水溶性成分作爲致孔劑，當浸透泵片接觸水性環境，水溶性成分溶解而構成多微孔隙，同時，水分經過多微孔分散進入片芯，溶解高浸透壓促滲劑和藥物后構成浸透壓溶液，進而經過多微孔控制藥物的釋放[2]。
本文以水楊酸鈉作爲模型藥物，制備了單室微多孔浸透泵片，經過對水楊酸鈉浸透泵的研制，使藥物體外釋放接近零級動力學進程，能長工夫的維持藥效，爲水溶性藥物浸透泵的研制提供根據。
一、儀器與試藥
1.1 儀器
紫外可見分光光度儀(島津 UV1000)，ZRS?8G智能藥物溶出儀(天大天發科技無限公司)，ZDY?8重型單沖壓機(上海遠東制藥機械總廠)，BY?40U型糖衣機(泰州市金臺制藥機械無限公司)。
1.2 試劑與試藥
水楊酸鈉(天津大茂化學試劑廠)，乙酸纖維素(CA，國藥集團化學試劑無限公司，結合酸爲54.5%～56.0%)，乳糖、甘露醇、氯化鈉(天津市福晨化學試劑廠)，酒石酸(天津瑞金特化學品無限公司)，聚維酮k30(聚乙烯吡咯烷酮 PVP k30)、聚乙二醇400(PEG400)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、異丙醇均爲天津大茂化學試劑廠產品。
二、辦法與后果
2.1 水楊酸鈉浸透泵的制備
將水楊酸鈉120 mg與輔料(促滲劑乳糖、內加PVP、酒石酸)辨別過80目篩后混勻，參加20%PVP無水乙醇溶液制成適合軟材，過20目篩制顆粒，于50 ℃枯燥，過20目篩整粒，參加光滑劑硬脂酸鎂混勻，壓片即得片芯,片重400 mg。
取乙酸纖維素用適當的溶劑(丙酮∶異丙醇=1∶4，體積比)溶解，參加致孔劑和增塑劑混勻，作爲包衣液。將片芯置包衣鍋內，停止包衣，至包衣膜厚度達設定值，將包衣片于50 ℃枯燥固化，即得水楊酸鈉浸透泵片。
2.2 規范曲線的制備
精細稱取105 ℃枯燥至恒重的水楊酸鈉對照品54.6 mg，置50 mL容量瓶中，加水溶解，濃縮至刻度，搖勻，精細汲取0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6 mL，置50 mL容量瓶中，加水濃縮至刻度，搖勻，得質量濃度爲13.104、17.472、21.840、26.208、30.576、34.944 μg/mL的系列溶液，辨別在296.5 nm處測定吸收度。以吸收度(A)對質量濃度(ρ)停止回歸，得直線方程：A=0.023ρ-0.0103，R2=0.999 7。在13.104～34.944 μg/mL范圍內，吸收度與質量濃度呈良好線性關系。
2.3 體外釋放度的測定
取水楊酸鈉浸透泵片，照中國藥典釋放度測定法第二法[3]，以蒸餾水900 mL爲釋放介質，溫度爲37.0 ℃，轉速爲100 r/min，定時取樣10 mL，濾過，棄去初濾液，取濾液2 mL于10 mL容量瓶中以水濃縮至刻度后，于296.5 nm處測定吸光度，代入規范曲線方程計算濃度，并累計釋放百分率。
2.4 各種要素對釋藥速率的影響
2.4.1 酒石酸用量的選擇
選擇酒石酸作爲pH調理劑，經過酒石酸的用量調理水楊酸鈉的解離均衡，從而來控制水楊酸鈉的溶解性。酒石酸用量對釋放度的影響見圖1。后果標明酒石酸的用量對藥物的釋放有分明影響，隨著酒石酸用量的添加，藥物的釋放也變遲緩。
2.4.2 浸透壓促進劑品種的選擇
選擇甘露醇、乳糖、氯化鈉∶乳糖(質量比1∶1)、甘露醇∶乳糖(質量比1∶1)作爲4種不同的促滲劑，用量均爲230 mg。其他輔料相反，制備浸透泵片，測定釋放度，后果見圖2。后果標明：甘露醇∶乳糖(質量比1∶1)作爲促滲劑發生的浸透壓最大，藥物釋放最快;氯化鈉∶乳糖(質量比1∶1)作爲促滲劑，藥物的釋放反而比獨自運用乳糖更慢，這能夠是由于氯化鈉的同離子效應形成的;甘露醇和乳糖作爲促滲劑所發生的浸透壓相差不大，獨自運用乳糖曾經可以到達促進藥物釋放的效果，而參加甘露醇顆粒易吸潮而壓片困難。所以選擇獨自運用乳糖作爲促滲劑。
2.4.3 鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)用量的選擇
包衣液中參加增塑劑，可以降低包衣資料的玻璃化轉化溫度，添加衣膜的韌性。片芯處方以及包衣液中其他組分不變，調查DEP對藥物釋放的影響，后果見圖3。后果標明藥物隨DEP量的增大而釋放減慢。
2.4.4 致孔劑(PEG)用量的選擇
PEG類致孔劑的親水性強，效果分明，常用的有PEG200、PEG400和PEG1000。本文以PEG400作爲乙酸纖維素的致孔劑，調查衣膜內致孔劑的量對藥物釋放的影響，后果見圖4。后果標明：包衣液中致孔劑的用量分明影響藥物的釋放，致孔劑用量添加至10%，相比于致孔劑用量3%，10 h藥物累積釋放量增大10%，而致孔劑用量增大到20%，10 h藥物累積釋放量增大15%以上。
2.4.5 包衣增重的選擇
以片芯增重百分比計算衣膜的厚度，包衣增重辨別爲3%、4%、5%時藥物的釋放后果見圖5。后果可見，衣膜厚度對藥物釋放的影響分明，包衣過薄，衣膜容易決裂，并且藥物釋放快，而衣膜太厚形成藥物釋放過慢，合適的包衣厚度爲3%～5%。
2.4.6 平均設計優化處方
經過預試實驗，發現浸透泵釋藥特性的次要影響要素有片芯中酒石酸的用量，膜材中增塑劑和致孔劑的用量以及膜厚度，而片芯的硬度、厚度、大小影響較小，故選取4要素9程度平均設計優化處方，要素程度表見表1。依照表2停止體外釋放實驗，并以零級動力學的10 h內釋放度(R)同理想形態下釋放度的偏向(L)作爲目標, 對實驗后果停止剖析。設定L=|R2 h-16.67|+|R4 h-33.33|+|R6 h-50.00|+|R8 h-83.33|。表1 要素程度表(略)表2 平均設計處方優化后果(略)
對上述后果停止多元線性回歸，得回歸方程爲：Y=688+14.2X3-313X4+ 0.345X12-0.145X22-1.05X32+37.0X42(R=0.9980),F=83.37,查表得F(6.2)=19.33(α=0.05)，F檢驗后果標明，該回歸方程相關性明顯。運用上述方程停止預測的要素最佳爲:酒石酸用量30 mg，DEP用量23%，PEG用量3%，包衣增重4%，且估計的目標值(L>0)L=4.53。
失掉的最佳處方爲：
片芯水楊酸鈉120 mg酒石酸30 mgPVP20 mg乳糖230 mg硬脂酸鎂4 mg20%PVP無水乙醇制顆粒包衣液乙酸纖維素30g鄰苯二甲酸二乙酯6.9 mL聚乙二醇4000.9 mL丙酮800 mL異丙醇200 mL
依照該處方制備3批水楊酸鈉浸透泵控釋片，照“2.3”項下辦法測定累計釋放百分率，以工夫爲橫坐標、累計釋放百分率爲縱坐標做釋放曲線，后果見圖6。3批樣品的L值辨別爲：29.664、18.807、16.215，12 h零級動力學累積釋放曲線相關系數r辨別爲：0.9199、0.9613、0.9591。
三、討 論
水楊酸鈉極易溶于水，不加酒石酸的水楊酸鈉浸透泵片，2 h即釋放完全。爲到達緩釋、控釋的效果，嘗試運用不同的親水性聚合物作爲浸透阻滯劑，如阿拉伯膠、西黃蓍膠、羥丙甲纖維素等，雖然到達了一定的緩釋效果，但卻不能到達零級釋放。能夠的緣由是，同過添加介質的黏度來調理水楊酸鈉分散和釋放時，藥物的分散存在滯后和濃度差的變化而出現非線性進程，所以很難完成零級釋放。浸透壓促進劑的作用次要是維持膜內外的浸透壓差，以浸透壓爲動力使藥物溶液分散至膜外。在參加50%NaCl與乳糖同時作爲促滲劑時，雖然進步了浸透壓，但是溶出效果并不理想，能夠是水楊酸鈉在NaCl溶液中的同離子效應的影響。本實驗思索運用pH值調理劑，在水楊酸鈉浸透泵控釋片中參加酒石酸來控制水楊酸鈉的解離均衡，即經過控制酒石酸的用量來控制膜內的pH值，使水楊酸鈉在膜內堅持水溶性絕對較小的水楊酸的形態，釋放浸透出膜外，由于pH的變化解離均衡又向水楊酸鈉的方向轉移，從而到達控制釋放的效果。
【參考文獻】
[1]陸彬.藥物新劑型與新技術[M].北京：人民衛生出版社，2005：436.
[2]SAPNA N M, PRADEEP R V. Controlled porosity osmotic pump?based controlled release systems of pseudoephedrine I: Cellulose acetate as a semipermeable membrane[J]. Journal of Controlled Release，2003,89:5-18.
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